پس از رها کردن دانشگاه، توسط پدرش به کار گویندگی در شبکه

پس از رها کردن دانشگاه، توسط پدرش به کار گویندگی در شبکه تلویزیونی ای‌ام‌سی مشغول شد، که اولین شغل او محسوب می‌شد. در همان سال هم‌چنین پسرخاله‌اش، میکل فریر نیز، به‌منظور تهیه‌کنندگی فیلم کوتاهی، درباره اسب‌های مسابقه‌ای به شهر لکسینگتون رفته بود، که در این فیلم جرج به ایفای نقش پرداخت. به این ترتیب جرج کلونی، وارد عرصه بازیگری شد و با این نقش، استعداد خود را در این زمینه نشان داد. از سویی دیگر با کار در تلویزیون، توانست راه خود را در رشته بازیگری باز کند و اولین نقش خود را در سریال تلویزیونی اتاق اورژانس، که از برنامه‌های پربیننده تلویزیون آمریکا بود، اجرا کرد و مورد توجه همگان قرار گرفت.

وی در سال ۱۹۸۲ راهی لس‌آنجلس شد، اما یک سال بیکار بود. اولین کار رسمی او در لس آنجلس، کار در شرکت تجاری ژاپنی پاناسونیک بود. در سال ۱۹۸۴ جرج کار سینما را با اجرای نقشی در یک فیلم بازی کرد، که نتوانست به مرحله پخش برسد؛ اما توجه تهیه‌کنندگان را به خود جلب کرد. او سپس به بازی در فیلم‌های سینمایی علاقه‌مند شده و احساس موفقیت در این عرصه را کرد.

او در فیلم‌های یک روز خوب با خارج از دید در کنار جنیفر لوپز در سال ۱۹۹۸، از طلوع تا غروب، ای برادر کجایی و طوفان کامل که عمومأ فیلم‌هایی اکشن بودند، او را به بالاترین درجات موفقیت و شهرت رساند. در سال ۲۰۰۰ به عنوان یک هنرپیشه فعال، در هالیوود معرفی شد. کلونی در سال ۱۹۹۰ با تالیا بالسام ازدواج کرد، که پس از ۳ سال از او جدا شد. از سال ۱۹۸۴ تا سال ۱۹۹۵ بیشتر فعالیت‌های جرج کلونی در زمینهٔ بازی در مجموعه‌های تلویزیونی بوده است.